جاناتان دریک، در حین شرکت در مراسم خاکسپاری برادرش، با تعجب متوجه می‌شود که سر متوفی گم شده است. وقتی جمجمه برادرش بعداً در یک کمد قفل شده پیدا می‌شود، دریک متوجه می‌شود که یک نفرین باستانی که بر روی پدربزرگش توسط قبیله‌ای از سرخپوستان جیواروی آمریکای جنوبی گذاشته شده، هنوز در حال اثرگذاری است و خود او احتمالاً قربانی بعدی خواهد بود.